? ? ? ?近日,香港中文大學(深圳)生命與健康科學學院科比爾卡創新藥物開發研究院杜洋研究組與韓國成均館大學 KaYoung Chung 研究組在 Nature Communications 上發表了題為 “Structural mechanism underlying primary and secondary coupling between GPCRs and the Gi/o family ”的研究成果。這是杜洋博士在先前利用氫氘交換等方法研究GPCR和G蛋白偶聯動態性工作的延續(Du et al, 2019, Cell)。香港中文大學(深圳)作為該論文的通訊單位,訪問學生徐俊作為論文的共同第一作者。
? ? ? ?G 蛋白偶聯受體(GPCRs)是最大的一類膜蛋白家族受體,通過偶聯下游異源三聚體G蛋白將信號從胞外傳遞至胞內。GPCRs是人體基因組最大膜蛋白基因超家族,也是最大的藥物靶點。異源三聚體G蛋白主要有四個家族: Gi/o、Gs、Gq/11、G12/13它們所介導和調控的細胞質信號級聯反應在哺乳動物細胞功能的各個方面都起著非常關鍵的作用1-3。研究發現,單個GPCR可以同時激活一個以上的G蛋白家族,并且具有不同的效率。其中,表現出最高的效率和最快的動力學特性的稱為“初級偶聯”,而表現出較低的效率或較慢的動力學特性的則稱為“次級偶聯”,這一現象使得GPCR介導的細胞信號轉導更加復雜。近年來,隨著冷凍電鏡技術的發展,許多GPCRs及其下游G蛋白復合物的結構得以解析,為人們在分子水平理解GPCRs與G蛋白的互作提供了重要的結構信息,揭示了G蛋白主要是通過Gα亞基的C-末端與受體跨膜核心區域結合4-6。然而,這些結構未能清楚地闡明初級和次級偶聯觀察到的不同偶聯效率的結構機理。

? ? ? ?研究發現,G蛋白α亞基 C-末端與受體的結合對于區分初級和次級Gi/o偶聯起到關鍵作用;此外,研究還發現受體第二個胞內環上的一個保守疏水殘基對初級Gi/o-偶聯并不是至關重要的; 然而,它可能對于次級Gi/o偶聯非常重要。本研究中,作者分別利用M2 毒蕈堿受體 (M2R) 和β2腎上腺素受體 (β2AR)作為研究初級Gi/o偶聯和次級Gi/o偶聯的模式受體,通過氫氘交換質譜(hydrogen deuterium exchange mass spectrometry, HDX-MS)的方法,研究兩種模式受體與下游Gi/o蛋白的動態組裝過程。這項工作利用氫氘交換質譜等方法,在已有的結構基礎上對GPCRs與Gi/o蛋白的初級和次級偶聯進行了深入的分析,揭示了受體偶聯Gi/o蛋白產生不同效率可能的分子機制。同時,對比先前β2AR與Gs蛋白的氫氘交換實驗數據7,該研究還發現GPCR與Gi/o的偶聯可能遵循某種與Gs蛋白不同的機制,這種差異可能為理解GPCR-G蛋白選擇性提供更多線索,還需要進一步深入的研究。

GPCRs 與Gs、Gi/o初級偶聯及Gi/o 次級偶聯機制示意圖

個人簡介

? ? ? ?杜洋教授2011年于中國科學技術大學取得博士學位,之后赴美國斯坦福大學醫學院分子與細胞生理學系,師從2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·科比爾卡(Brian Kobilka)教授從事G蛋白偶聯受體(GPCR)相關的博士后研究工作,并于2016年底轉為斯坦福醫學中心固定職位的研究科學家(Research Scientist)。期間獲授美國心臟協會(American Heart Association)全額博士后獎學金和斯坦福心血管研究所資助等,并獲得美國密歇根大學安娜堡分校醫學院藥學系助理教授職位(已婉拒)。主要研究方向是以β2腎上腺素受體(beta-2 adrenergic receptor)等重要藥物靶點的G蛋白偶聯受體(GPCR)為對象,研究其與下游信號分子復合物的結構、功能和分子藥理特性。

? ? ? ?杜教授迄今已發表41篇高質量SCI論文(11篇第一或通訊作者論文),包括在Cell、Nature、Nature Comm.、JACS、Chem. Sci.等國際頂級期刊等報道的一系列突出的科研成果。現為香港中文大學(深圳)生命與健康科學學院助理教授、博士生導師,科比爾卡創新藥物開發研究院研究員,同時入選為廣東省珠江人才計劃青年拔尖人才。