彭小水教授團隊在化學領域國際頂尖期刊《德國應用化學》發表最新研究成果
摘要
? ? ? ? 近期，香港中文大學黃乃正院士與香港中文大學（深圳）彭小水教授研究團隊合作完成了C35萜類抗癌天然產物Cryptotrione的首次全合成，該合成路線對整個cryptotrione家族天然產物及其衍生物的合成與生物學研究具有重要意義。
? ? ? ??本研究成果已經發表于化學領域國際頂尖期刊Angew. Chem. Int. Ed.（德國應用化學）上。本工作得到了國家自然科學基金委、香港研究資助局、深圳科創委、香港中文大學（深圳）大學發展基金的支持。
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研究背景
? ? ? ? Cryptotrione是2010年從日本柳杉樹皮中分離得到的C35萜類化合物。一方面，cryptotrione具有新穎的結構：一側是含亞甲基苯醌的松香烷二萜骨架，另一側是側柏酮型的雙環[3.1.0]己烷結構，兩部分在中間以螺環形式聯接。另一方面，cryptotrione表現出優異的生物活性：cryptotrione對人類口腔癌KB細胞的IC50值為6.44 ± 2.23 μM，僅比臨床使用的抗癌藥etoposide稍弱 (VP-16, IC50?~ 2.0 μM)。
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研究成果
? ? ? ? 最近，香港中文大學（香港、深圳）黃乃正院士、彭小水教授研究團隊合作完成了cryptotrione的首次全合成。其合成策略大致如下，從商品化的原料高藜蘆酸（11）出發合成苯并五元環中間體10，通過烯炔環化異構化反應構筑雙環[3.1.0]己烷結構，再通過多烯環化反應構筑松香烷二萜骨架，然后通過共軛加成反應構筑側鏈，最后轉化形成亞甲基苯醌結構，完成cryptotrione（1）的全合成。
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? ? ? ??該工作的合成路線是以商品化的homoveratric acid (11)為起始原料，經過幾步轉化后得到烯炔環化前體12。接著作者嘗試通過金/鉑催化的環化異構化構筑雙環[3.1.0]己烷結構。該課題組之前報道了這類烯炔底物的兩種競爭反應 (Angew. Chem. Int. Ed.?2018,?57, 11365-11368)。通過一系列條件和底物優化，作者發現中間體12e在10 mol%四氯化鉑作催化劑、1,4-二氧六環作溶劑時效果最佳，能以75%的收率得到立體化學正確的環化異構化產物13e。
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? ? ? ? 化合物13e經過TBAF脫TIPS保護基、鈀碳加氫后以75%收率得到醇14。醇14經X-射線單晶衍射分析可知相對立體化學與天然產物一致。醇14經DMP氧化成酮、再經酮的α位烷基化反應得到15。15經L-selectride還原后得到產物17與副產物16，副產物16經DMP氧化后能以88%的收率轉化回到15再次利用。
? ? ? ??化合物17經乙?；Ｗo羥基后，在路易斯酸作用下發生串聯的多烯環化反應得到順式十氫萘環中間體18。化合物18在六氟異丙醇（HFIP）和DMF的混合溶劑中與兩當量NBS發生溴代反應以53％收率（69％ brsm）生成溴化物19。用溴化物19作底物嘗試了一系列直接異丙基化的條件，僅得到了還原性產物18和正丙基取代的產物。然后，作者嘗試在Stoltz的條件下逐步引入異丙基。溴化物19與異丙烯基三氟硼酸鉀順利進行Suzuki-Miyaura偶聯，以80%收率得到不可分離的阻轉異構體混合物20?（約3:1）。盡管直接對20的異丙烯基加氫還原反應并沒有成功，然而20在DIBAL-H脫Ac與Piv保護基后可以在鈀碳、氫氣作用下加氫還原以兩步91%的產率得到化合物21。
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? ? ? ? 構筑了cryptotrione (1)的骨架結構之后，作者開始研究引入側鏈。化合物21在PIDA-TEMPO條件下選擇性的氧化一級羥基以92%的產率得到醛后，與丙二酸二甲酯發生Knoevenagel縮合反應以80%的產率得到α,β-不飽和丙二酸酯22。化合物22與高烯丙基格氏試劑、Li2CuCl4作用發生共軛加成以80%產率得到化合物23（dr > 20:1）。在優化共軛加成條件時，作者發現，通過不同的加料方式，能以很高的非對映選擇性得到化合物23的7’位差向異構體24。
? ? ? ??丙二酸酯23經LiAlH4還原，隨后選擇性甲苯磺酸化，所得的甲苯磺酸酯再被氫化物取代，以3步30％的產率得到了烯烴6。然后在堿性條件下將6脫甲基，得到二羥基中間體，然而該中間體在空氣中不能自動氧化成其相應的鄰醌。于是，作者用MnO2氧化該二羥基苯酚中間體，生成了對亞甲基醌化合物6a，再將其直接進行Wacker氧化而無需進一步純化，以40％的收率合成的cryptotrione（1）。此外，使用烯烴24經歷從烯烴23到cryptotrione（1）的類似步驟，經5步后成功地以18％的收率實現了7'-epi-cryptotrione （25）的全合成。7'-epi-cryptotrione (25) 的結構可由X-射線單晶衍射分析確認。
? ? ? ??該全合成工作的亮點是通過四氯化鉑催化的烯炔環化異構化反應以很高的非對映選擇性構筑雙環[3.1.0]己烷結構，通過路易斯酸引發的立體選擇性多烯環化反應構筑松香烷二萜骨架，以及通過共軛加成反應非對映選擇性的形成側鏈的三級碳中心。該合成路線對整個cryptotrione家族天然產物及其衍生物的合成與生物學研究具有重要意義。
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教授介紹
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彭小水教授
香港中文大學（深圳）理工學院副教授
? ? ? ??彭小水教授1999年畢業于蘭州大學化學化工學院，獲理學學士學位；2002年畢業于蘭州大學化學化工學院、應用有機化學國家重點實驗室，獲理學碩士學位?(潘鑫復教授）；2006年畢業于香港中文大學化學系，獲理學博士學位（黃乃正院士）；2006-2008年在新加坡A*STAR化學合成實驗室@Biopolis從事博士后研究（K. C. Nicolaou院士 和 David Y. K. Chen教授）。2009年加入香港中文大學化學系與合成化學國家重點實驗室 （研究助理教授、研究副教授）。
? ? ? ??彭小水教授于今年加入香港中文大學（深圳）理工學院，現為香港中文大學（深圳）理工學院副教授。他的主要研究興趣為具重要藥理活性天然產物的全合成研究、環境友好型催化合成方法學研究、天然藥物化學等。彭小水教授課題組現面向海內外誠聘博士生、博士后（長期招聘，額滿為止），熱忱歡迎青年學生加入。
