百家乐平注常赢玩法-百家乐官网技巧-百家乐官网开户指定代理网址_澳门百家乐博_全讯网官方 (中国)·官方网站

近日，香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院、瓦謝爾計(jì)算生物研究院成貴娟教授、周瑜博士與馬克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List教授課題組合作在Nature正刊發(fā)表題為：

“Organocatalytic Stereoselective Cyanosilylation of Small Ketones”的文章。成貴娟教授和Benjamin List教授為本文通訊作者。

?

?

期刊介紹

Nature期刊是世界領(lǐng)先的跨學(xué)科學(xué)術(shù)期刊。首刊于1869年，每周刊登不同學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)最具開創(chuàng)性、最前沿、最重要的學(xué)術(shù)論文，是當(dāng)前科研領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)。2020年，Nature期刊影響因子為49.96。

?

研究成果簡(jiǎn)介

手性（chirality）一詞來源于希臘語“手”（kheir），用于描述物質(zhì)和其鏡像體的不可重疊性，一對(duì)鏡像對(duì)稱的手性分子稱為對(duì)映異構(gòu)體。手性是分子非常重要的性質(zhì)，目前臨床藥物超過60%都是手性藥物（圖1）。手性藥物的不同對(duì)映異構(gòu)體在活性、代謝過程及毒性等方面往往存在著顯著的差異，甚至截然相反。一個(gè)悲劇性的例子是沙利度胺，這個(gè)用于抑制晨吐等妊娠反應(yīng)的手性藥物造成世界范圍內(nèi)1.2萬多名患有短肢畸形的“海豹嬰兒”。研究表明其右旋異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，而左旋異構(gòu)體則是導(dǎo)致嬰兒先天畸形的罪魁禍?zhǔn)?。因此，如何高效獲得單一手性異構(gòu)體一直是合成化學(xué)研究的前沿與熱點(diǎn)。

?

不對(duì)稱催化是獲得單一手性分子的重要方法。不對(duì)稱催化的關(guān)鍵在于手性催化劑如何精準(zhǔn)識(shí)別底物、區(qū)分其前手性中心（或前手性面）所連接的基團(tuán)。自然界通過酶特異性識(shí)別底物控制立體選擇性，酶具有一般化學(xué)催化劑無法比擬的選擇性控制能力。前手性中心或前手性面含有兩個(gè)性質(zhì)相似基團(tuán)的分子是不對(duì)稱催化的難點(diǎn)，尤其是對(duì)于2-丁酮等小分子，即使是酶也很難區(qū)分其甲基和乙基基團(tuán)獲得理想的立體選擇性。最近，來自香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院成貴娟教授團(tuán)隊(duì)和馬克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)國(guó)際合作報(bào)道了利用手性二磷酸亞胺(IDPi)催化劑實(shí)現(xiàn)了2-丁酮的高對(duì)映選擇性氰基硅烷化，ee高達(dá)96%，超過目前報(bào)道的工程酶催化的對(duì)映選擇性；該方法適用于多類底物，可用于合成COX-2抑制劑等藥物骨架。

?

?

IDPi優(yōu)異的選擇性有力地證明了有機(jī)催化劑經(jīng)過設(shè)計(jì)有優(yōu)于其他各種類型化學(xué)催化劑的前景，理解其反應(yīng)機(jī)理與手性控制機(jī)制將為設(shè)計(jì)可媲美酶的新型催化劑奠定基礎(chǔ)。然而由于IDPi催化劑分子骨架大、原子數(shù)目眾多（> 200原子）導(dǎo)致巨大的構(gòu)象空間，為理論研究帶來極大挑戰(zhàn)。成貴娟教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合分子力學(xué)（MM）和密度泛函理論（DFT）的優(yōu)勢(shì)建立了構(gòu)象采樣和過濾方法，系統(tǒng)搜索構(gòu)象空間并快速?gòu)闹姓业降湍芰繕?gòu)象。利用該方法，揭示了詳細(xì)的反應(yīng)機(jī)理、對(duì)映選擇性來源和催化劑與底物的分子識(shí)別機(jī)制。

?

與普遍認(rèn)為反應(yīng)中活性中間體是氫氰酸的觀點(diǎn)不同，成貴娟教授團(tuán)隊(duì)提出了異氫氰酸作為活性反應(yīng)中間體的新反應(yīng)機(jī)理。計(jì)算發(fā)現(xiàn)在IDPi催化劑作用下，異氫氰酸的生成比氫氰酸更容易，并且其反應(yīng)活性更高，可以容易地進(jìn)攻硅基活化的酮底物生成目標(biāo)產(chǎn)物；此外，計(jì)算表明酮底物可以生成烯醇硅醚中間體，該中間體為反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)產(chǎn)物，可以轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)更穩(wěn)定的氰基硅烷化產(chǎn)物（圖2a）。對(duì)催化劑的結(jié)構(gòu)分析顯示，IDPi 2形成了包埋率高達(dá)73.4%的緊密結(jié)構(gòu)，其中心骨架和取代基組成狹窄的反應(yīng)口袋。該口袋具有不對(duì)稱的結(jié)構(gòu)和位阻特點(diǎn)，其手性環(huán)境可以精確區(qū)分生成兩種對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)（圖2b,c）。

?

?

成貴娟教授團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)分析不同IDPi催化劑的結(jié)構(gòu)、包埋體積百分比和空間位阻（圖3），發(fā)現(xiàn)改變IDPi催化劑的取代基可以調(diào)控催化劑反應(yīng)口袋的形狀、尺寸、包埋體積和位阻分布，從而形成不同的手性口袋來特異性識(shí)別脂肪酮和芳香酮等不同類型的底物，這些信息為發(fā)展不對(duì)稱催化劑奠定了基礎(chǔ)。

?

?

該研究的實(shí)驗(yàn)部分由Benjamin List教授團(tuán)隊(duì)完成，理論計(jì)算部分由成貴娟教授團(tuán)隊(duì)完成。理論計(jì)算部分工作得到了瓦謝爾計(jì)算生物研究院和醫(yī)學(xué)院的大力支持。

?

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04531-5

成貴娟，香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院助理教授、博士生導(dǎo)師、校長(zhǎng)青年學(xué)者，兼任瓦謝爾計(jì)算生物研究院獨(dú)立課題組負(fù)責(zé)人。華中科技大學(xué)本科，北京大學(xué)博士，德國(guó)馬克斯·普朗克煤炭研究所博士后，于2018年7月加入香港中文大學(xué)（深圳）。研究興趣主要包括疾病相關(guān)和生物合成相關(guān)的酶促反應(yīng)機(jī)理研究、基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)和生物合成體系開發(fā)、有機(jī)反應(yīng)機(jī)理研究等。迄今已發(fā)表35篇高質(zhì)量SCI論文，包括以第一或通訊作者（含共同）在Nature、Chem、JACS、Angew等國(guó)際一流期刊報(bào)道的一系列科研成果，總引用超過1400次，多篇論文入選ESI高被引論文和期刊封面；并受邀擔(dān)任Nature Catalysis, Nature Communication等著名期刊審稿人。出版英文專著一部，獲Springer優(yōu)秀論文獎(jiǎng)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年和面上項(xiàng)目，深圳市優(yōu)秀青年人才項(xiàng)目等課題。

?

因課題組發(fā)展需要，誠(chéng)聘博士后/研究助理等科研人員若干名

（詳見鏈接：https://www.x-mol.com/groups/cheng_guijuan/positions）。同時(shí)歡迎對(duì)本課題組研究方向感興趣的本科生和碩士生攻讀本組研究生。

?

?

瓦謝爾計(jì)算生物研究院簡(jiǎn)介

香港中文大學(xué)（深圳）瓦謝爾計(jì)算生物研究院成立于2017年4月。為美國(guó)南加州大學(xué)2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿里耶·瓦謝爾以及深圳市政府、香港中文大學(xué)（深圳）合作成立。研究院發(fā)展目標(biāo)以生物理論計(jì)算為核心基礎(chǔ)，瞄準(zhǔn)深圳市與國(guó)人重要的健康問題，積極與醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)學(xué)研合作，期望助力深圳市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展，并最終成為世界級(jí)理論生物計(jì)算中心。

瓦謝爾教授目前擔(dān)任研究院主任，負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究院制定研究方向、研究院人才團(tuán)隊(duì)分為多尺度生物分子模擬以及大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的生物信息研究?jī)蓚€(gè)方向。成貴娟教授團(tuán)隊(duì)此次工作是研究院分子模擬方向中關(guān)于功能分子化學(xué)機(jī)理研究的重要科研成果，從理論計(jì)算上提出了新的反應(yīng)機(jī)理，并且揭示了調(diào)控催化劑手性口袋進(jìn)行底物識(shí)別的機(jī)制。

?

?

文章來源：成貴娟教授課題組